Découvrez les secrets de l’architecture génomique des variants d’ADN hérités
Vous avez les yeux de votre mère et le sourire de votre père, mais la génétique est bien plus que ce qui est visible à la surface. Dans une étude qui s’étend sur plus d’une décennie, des chercheurs du Baylor College of Medicine ont examiné des générations de familles d’une population spécifique pour révéler le rôle des nouveaux variants d’ADN hérités sur les traits de maladies récessives, et, ce faisant, ils ont créé une base de données spécifique à la population révélant des informations génétiques uniques invisibles dans des cohortes plus importantes.
Les résultats, désormais publiés dans Genetics in Medicine OPEN, ont révélé une corrélation entre les occurrences de troubles génétiques complexes dans ces familles avec des niveaux accrus de consanguinité par rapport aux populations non affectées. La consanguinité est lorsque les deux parents contribuent à des marqueurs génétiques similaires à une descendance, par exemple en partageant un ancêtre commun, et les informations génétiques à la fois du génome hérité du père et celui de la mère sont identiques.
« Nous avons observé que les zones du chromosome connues sous le nom de ROH, les régions d’homozygotie, étaient plus longues chez les individus où il y avait un degré plus élevé de consanguinité parentale par rapport à ceux avec moins », a déclaré le Dr Zeynep Coban-Akdemir, chercheur postdoctoral en génétique moléculaire et humaine au Baylor et actuellement professeur adjoint à l’école de santé publique UTHealth ainsi que co-auteur principal de l’étude. « Nous pouvons voir ce qui se passe lorsque la consanguinité est en jeu et aussi lorsque de nouvelles variations génétiques sont introduites dans l’unité familiale du clan ou de la tribu représentant des ancêtres plus lointains. »
Dr. Xiaofei Song, un ancien étudiant diplômé de Baylor travaillant maintenant en tant que professeur adjoint au Moffitt Cancer Center, a déclaré : « Nous avons ensuite appliqué une méthode statistique pour évaluer systématiquement l’impact de ces variations génétiques sur la maladie. Nos résultats indiquent que les nouvelles variations génétiques introduites peuvent mieux expliquer les caractéristiques cliniques observées chez nos patients. » Song est également co-auteur principal de l’étude.
« L’étude publiée contribue au domaine des maladies rares et de la génomique des populations. Du point de vue d’un stagiaire, l’article fournit une ressource précieuse pour comprendre les concepts fondamentaux de la génétique humaine et appliquer diverses méthodes computationnelles pour élucider ces concepts », a déclaré Tugce Bozkurt-Yozgatli, doctorant en génie génétique à l’université Acibadem d’Istanbul, Turquie.
Coban-Akdemir, qui travaillait dans le laboratoire Lupski au Baylor où la recherche a été menée, dit que cela fait partie importante des résultats car cela révèle comment les gènes agissent au sein des différentes populations et clans pour contribuer à différents troubles génétiques récessifs.
La population étudiée était une cohorte d’individus originaires de Turquie, connue pour avoir différentes variations de marqueurs génétiques par rapport à d’autres populations d’Europe occidentale. Les chercheurs ont créé et analysé une base de données de variants dérivés du séquençage de l’exome, un test génomique qui offre un aperçu de la variation génétique à l’échelle du génome, de 773 volontaires non apparentés atteints de divers traits de maladies rares et suspects, qui sont des maladies causées par une mutation dans un seul gène et clairement transmises de génération en génération conformément aux attentes de Gregor Mendel. Ils ont été comparés à une autre base de données créée par les mêmes chercheurs comprenant 643 proches sans affection.
Environ la moitié des variants génétiques de ce groupe turc ne sont pas présents dans les populations de contrôle européennes plus importantes que l’on trouve dans les bases de données partagées couramment utilisées par les chercheurs en génétique.
« Ce groupe d’individus et de familles turques nous donne un aperçu de la génétique que la population moyenne ne fournit pas. Ce que nous avons trouvé dans cette population turque est très unique. Non seulement ce groupe est sous-représenté dans les bases de données plus larges, mais il nous montre qu’il possède une variation génétique enrichie qui n’est visible que dans cette population par rapport aux populations européennes », a déclaré Coban-Akdemir.
Dr. Davut Pehlivan, professeur adjoint de pédiatrie – neurologie au Baylor, a déclaré qu’un individu comporte environ 40 millions de variations de paires de bases Watson-Crick dans notre ADN.
« Le projet génome humain a ouvert les portes aux chercheurs pour étudier l’ensemble du complément d’ADN génomique en utilisant la technologie de séquençage de nouvelle génération. Cependant, de nouveaux défis sont apparus avec ces avancées. Par exemple, il est difficile de savoir quelle variation cause la maladie parmi les 40 millions de variations de notre ADN. L’étude de populations en bonne santé nous aide à éliminer bon nombre de ces variations courantes. Nous avons donc étudié à la fois les patients et leurs proches en bonne santé dans la population turque. » Pehlivan a déclaré. « Il y a beaucoup de changements dans le génome et nous ne comprenons pas pleinement la signification de tous ces détails, mais les données de cette étude de population aideront tous les chercheurs du monde entier qui essaient d’interpréter les résultats d’autres variations de l’ADN du génome humain. »
Pehlivan a décrit la collecte d’informations et les familles souhaitant participer à la recherche en génomique à partir de 2010, en se rendant dans les régions rurales où se trouvaient principalement les patients, une histoire d’intérêt humain en soi, pour s’assurer que la base de données et les informations cliniques constituent une représentation précise de ces familles.
« Nous avons découvert plus de 200 gènes qui contribuent à l’ensemble des associations de gènes de maladies existantes. Cela nous aidera à mieux comprendre, dans cette population et dans d’autres, ce qui cause ces maladies et la perturbation biologique humaine sous-jacente à un large éventail de maladies. Nos études ouvriront de nouvelles voies de recherche en biologie humaine et en biologie du génome et aideront éventuellement à apporter des traitements à base d’acides nucléiques, comme ceux utilisés pour développer le vaccin COVID, aux patients et aux familles », a déclaré Pehlivan.
« Cette équipe de chercheurs ne fait pas seulement aider la population qu’elle a étudiée, mais leurs résultats peuvent également être appliqués à de nombreuses populations. Nous sommes tous des individus très différents sur cette planète, mais nos gènes agissent de manière très similaire et nous partageons tous une humanité commune. Comprendre comment les troubles génétiques fonctionnent nous aide à soutenir les familles touchées à travers le monde », a déclaré le Dr James R. Lupski, titulaire de la chaire Cullen Foundation en génétique et génomique au Baylor.
Dans le passé, Coban-Akdemir et le Dr Claudia M.B Carvalho, anciennement du Baylor et actuellement dans son propre laboratoire au Pacific Northwest Research Institute (PNRI) à Seattle, qui ont également contribué à cette étude, ont travaillé sur l’étude de variants de gènes pour identifier les causes des maladies par la production de protéines tronquées ou altérées qui acquièrent une fonction nouvelle ou différente. Leur travail s’est également concentré sur des bases de données de populations avec ou sans maladie génétique. Leur travail actuel reflète l’importance de la diversité et de l’inclusion alors que les recherches continuent de révéler les causes des maladies génétiques.
Ce travail a été soutenu en partie par le U.S. National Human Genome Research Institute / National Heart Lung and Blood Institute sous le numéro de subvention UM1HG006542 pour le Baylor Hopkins Center for Mendelian Genomics (BHCMG), le U.S. National Human Genome Research Institute U01HG011758 pour le Baylor College of Medicine pour le consortium de recherche génomique pour élucider la génétique des maladies rares (BCM-GREGoR), l’Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux Q22 (NINDS) R35NS105078, et l’Institut national de la recherche génomique humaine U54-HG003273. J.E.P. a été soutenu par NHGRI K08 HG008986.